À l’âge de 16 ans, elle décide de changer son nom pour Gypsy Rose Lee et débute une carrière de strip-teaseuse. Elle est rapidement devenue une danseuse talentueuse et une star du burlesque. Elle était reconnue pour ses performances uniques car elle parlait à son public lorsqu’elle retirait ses vêtements. En 1936, elle s’est produite dans « The Ziegfeld Follies », le spectacle le plus populaire de l’époque.

Elle a été remarquée par Hollywood et le studio 20th Century Fox lui a offert un emploi. Lorsqu’elle a débuté sa carrière d’actrice au cinéma, Gypsy a été choqué de se voir obligé par le 20th Century Fox d’utiliser son nom de naissance.

Gypsy était également écrivaine. Elle a écrit « The G-string Murders » un roman de fiction qui a connu un grand succès. Elle a également écrit « Mother Finds a Body » en 1944. Parallèlement, Gypsy Rose Lee a poursuivi sa carrière de strip-teaseuse et elle a donné des cours de strip-tease. Elle a fondé le premier syndicat des artistes burlesques aux États-Unis en 1951. Lors d’une descente au célèbre bar Minsky's burlesque house, où elle travaillait, elle s’est défendue en disant aux policiers «Je n’étais pas nue, j’étais complètement couverte par une lumière bleu !»

À l’âge de 28 ans, elle s’est marié et est déménagée à Hollywood alors qu’elle était enceinte. Le père de l’enfant n’était pas son époux mais plutôt un homme qu’elle avait rencontré dans une soirée. Afin d’éviter toute rumeur, elle a choisi de dire que son époux était le père de son enfant. Lorsque son fils Eric est né, elle a entreprit des démarches de divorce.

En 1956, elle a prit sa retraite de sa carrière de strip-teaseuse et a entreprit d’écrire son autobiographie, « Gypsy », qui est devenu un best-seller en 1957.

Gypsy a eu sa propre émission de télévision en 1965, « The Gypsy Rose Lee Show. » En 1966, elle s’est produite dans la pièce « Pruitts of Southampton » et a fait une brève apparition dans Batman en 1967. Elle s’est rendu au Vietnam en 1969 pour se produire dans un spectacle.

Gypsy a été diagnostiquée d’un cancer incurable à l’âge de 55 ans. Elle en est décédée le 26 avril 1970. Gypsy Rose Lee est devenue une figure universelle du strip-tease et du burlesque.